Fisiopatología de la epilepsia

La corteza cerebral incluye dos tipos de neuronas : las de proyección o neuronas principales( p.ej., neuronas piramidales) que envían información a neuronas distantes, y las interneuronas ( p.ej., células en canasta) que participan en circuitos locales con influencia en la actividad de neuronas cercanas. La mayor parte de las neuronas principales constituye sinapsis excitadoras sobre las neuronas postsinápticas, y un número considerable de las interneuronas forman sinapsis inhibitorias sobre neuronas principales u otras neuronas inhibidoras.

La inhibición recurrente puede ocurrir cuando una neurona principal hace sinapsis con una neurona inhibidora, que a su vez hace sinapsis con neuronas principales para formar un circuito de retroalimentacion negativa.

El mecanismo básico de la excitabilidad neuronal es el potencial de acción. El estado hiperexcitable resulta del incremento de la neurotransmision excitadora sinaptica, del decremento de la neurotransmision inhibidora, de una alteración en los canales ionicos dependientes de voltaje o de alteraciones en la concentración de iones intracelulares o extraxcelulares que favorezcan la despolarizacion de la membrana. También puede ocurrir que varios estímulos excitadores sincrónicos, debajo del umbral de descarga, produzcan un estado hiperexitable al sumarse en las neuronas postsinápticas.

NEUROTRANSMISORES Y CRISIS EPILEPSTICAS

Los neurotransmisores cerebrales más importantes son el glutamato, el acido-aminobutirico (GABA), la acetilcolina (Ach), la noradrenalina, la dopamina, la serotonina y la histamina.

El principal neurotransmisor excitador es el aminoacido glutamato. Los receptores ionotropicos son : ácido alfa-amino-2,3-dihidro-5-metil-3-oxo-4-isoxazolepropionico( AMPA), receptor de kainato y N-metil-D-aspartato ( NMDA). Estos son permeables al sodio y al potasio y es precisamente la entrada de sodio y la salida de potasio a partir de la célula la que genera la despolarizacion de membrana y el potencial de acción; se diferencian por la variable permeabilidad a los cationes y la sensibilidad a los agonistas o antagonistas farmacológicos. El receptor NMDA tiene un canal para calcio, que esta bloqueado por iones de magnesio en estado de reposo. El otro tipo de receptores de glutamato es el metabotropico.

El neurotransmisor inhibidor más importante , GABA interactua con dos subtipos mayores de receptores: (GABA a), que se encuentran postsinapticamente, y (GABA b) que se ubica presinapticamente, y con ello puede regular la liberación sináptica. En el cerebro del adulto, los receptores (GABA a) son permeables a los iones cloro, por lo que al ingresar a la neurona hiperpolarizan la membrana e inhiben los potenciales de acción. Es bien conocido que sustancias agonistas a los receptores (GABA a), como los barbitúricos y las benzodiazepinas, suprimen la actividad epiléptica.

FISIOPATOLOGÍA DE LAS CRISIS EPILÉPTICAS:
DESEQUILIBRIO ENTRE LA FUNCIÓN EXITADORA
Y LA INHIBIDORA DEL CEREBRO

Inicio y propagación de la crisis.

Las descargas hipersincrónicas que ocurren durante una crisis, pueden iniciar en una región pequeña de la corteza y luego diseminarse hacia regiones vecinas. El inicio de la crisis se debe a los siguientes eventos concurrentes: a) brotes de potenciales de acción de alta frecuencia, y b) hipersincronización de una población neuronal. Los brotes sincronizados de un numero suficiente de neuronas producen descargas de puntas o espigas en el electroencefalograma ( EEG). A nivel celular, la actividad epileptiforme causa la despólarización sostenida de las neuronas, que resulta en brotes de potenciales de acción, una despolarización en meseta asociada a la terminación del brote de potencial de acción, así como una repolarización rápida seguida por hiperpolarización. Esta secuencia se conoce como cambio paroxístico de despolarización.

La actividad de descarga, resultado de despolarización relativamente prolongada en la mmembrananeuronal, se debe al ingreso de calcio extracelular a la célula, lo que conduce a la abertura de los canales de sodio dependientes de voltaje, la entrada de sodio a la neurona y la generación de potenciales de acción repetitivos. La subsecuente hiperpolarización, después del potencial, se realiza a través de los receptores GABA y por entrada de cloro a la neurona o la salida de potasio de la misma, según el tipo celular.

La propagación de la crisis epiléptica es el proceso por el cual una crisis parcial se disemina en el cerebro, y ocurre cuando hay suficiente activación para reclutar neuronas circundantes. Esto genera pérdida de la inhibición en estas regiones y la diseminación de la actividad epiléptica a través de conexiones corticales locales o a más larga distancia, al utilizar vías de asociación como el cuerpo calloso.

Puede evitarse la propagación de la actividad de descargas mediante la hiperpolarización generada por una zona de inhibición, creada por neuronas inhibidoras. Las descargas continuas conducen a: 1) un incremento en el potasio extracelular que impide la salida del potasio del interior de la célula, produciendo la despolarización de las neuronas cercanas; 2) acumulación de calcio en las terminales presináticas que conduce a un incremento en la liberación de neurotransmisor, y 3) activación del receptor NMDA que induce despolarización y, al ocasionar más flujo de calcio al interior de la neurona, la mantiene activa. El proceso por el cual las crisis se detienen ( habitualmente después de segundos o minutos) tiene gran interés, pero se desconocen con exactitud; tampoco se sabe qué subyace en la falla de esta terminación espontánea de las crisis, que puede producir el status epilepticus( estado epiléptico) que puede poner en riesgo la vida de las personas.